نظرة تحليلية مختصرة في مراضية داء الكورونا COVID-19
من منظور بيولوجي للخلية
أ.د.عاصم قبطان
16/8/2020
يشكل فيروس الكورونا COVID-19 خطراً هائلاً على البشرية ، و خصوصاً بالنسبة لكبار السن وهو فيروس يسمى SARS-CoV2 . و بالرغم من وفرة المعلومات حول الأعراض و العلامات السريرية و حتى نسبة الوفيات ، فإن المعلومات الخلوية الإمراضية البيولوجية حول تأثير هذا العامل الممرض على الخلية الانسانية ما زالت قاصرة . و حتى الآن فإن المعلومات المعروفة عن الارتكاس الخلوي المضاد لهذا الفيروس ما زالت في مجال الفرضيات ، و من الضرورة التعمق في هذا الجانب و بالتالي التعرف على المسار السريري لهذا الداء اللعين خصوصاً بالنسبة للجهاز التنفسي .
من هذه القاعدة فإن الاشتباه بالإصابة الخلوية بالكورونا يمكن أن يقسم إلى ثلاثة مراحل تتوافق مع الأشكال السريرية للإصابة .
المرحلة الأولى :
وهي المرحلة اللاعرضية و قد تستغرق 1 – 2 يوماً ، وهي المرحلة التي يتم فيها استنشاق فيروس الكورونا (SARS-CoV-2 ) و التي يتم خلالها ارتباط الفيروس بالخلايا الظهارية المبطنة لجوف الأنف و التي يبدأ الفيروس خلالها بالتكاثر ، و التي ثبت فيها أن الخلايا الهدبية في الطرق الهوائية قد تتعرض للإصابة أيضاً ، و لقد ثبت بأن مستقبلات Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) هي نفسها القادرة على الالتقاء مع فيروس الكورونا (SARS-CoV-2 ) و السماح له بالتكاثر بسبب ضعف المناعة الذاتية ، و في هذه المرحلة يمكن الوصول إلى التشخيص من خلال إجراء مسحة لجوف الأنف و الحلق ، و بالرغم من أن هذه المرحلة قد لا تكون عرضية بالنسبة للمريض إلا أنه يبقى مصدراً لعدوى الآخرين .
و يمكن الإشارة إلى أن نتيجة إجراء الفحص RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction ) لتقييم فوعة الفيروس ( الحمض النووي RNA ) ستكون مفيدة في معرفة الحمولة الفيروسية و المسيرة السريرية التالية و لذلك فإن قيمة نتيجة الـ RT-PCR تعتبر مهمة جداً ، و من هنا فإن إجراءات أخذ المسحة ينبغي أن تكون نظامية و موحدة (Standardized ) و تفضل المسحة من جوف الأنف على مسحة الحلق .
المرحلة الثانية :
ارتكاس الطرق التنفسية العلوية للإصابة بالكورونا ( خلال الأيام القليلة التالية ) حيث تبدأ الفيروسات بالتكاثر و التمادي ضمن الطرق التنفسية مما يؤدي لحدوث ارتكاس مناعي و في هذه المرحلة تؤكد مسحة باطن الأنف وجود الفيروسات الممرضة مع إمكانية وجود مؤشرات عن توافر مناعة ذاتية ، و تعتبر هذه بداية التظاهرات السريرية المرضية للكورونا . و في هذه المرحلة تقوم الخلايا البطانية في الطرق التنفسية المحملة بفيروس الكورونا بإفراز المركب CXCL10 و CXCR3 ( ( Chemokine C–X–C ligand 10 CXCL10), interferon-γ-inducible protein 10 (γ IP-1)), و تشكل هذه الخلايا مصدراً غنياً للإنترفيرون بيتا & لامبدا رداً على التحريض المحدث بفيروس الكورونا و الانفلونزا influenza& SARS-CoV . و لذلك يعتبر المركب CXCL10 كعلامة تشخيصية للكورونا كما أن تحديد فاعلية الارتكاس المناعي يفيد في التنبؤ بمسيرة الإصابة الفيروسية السريرية ، حيث تفيد هذه الدراسات في تحديد نسبة المرضى الحاملين لفيروس الكورونا و التي تصل إلى 80% حيث يمكن للأعراض أن لا تتظاهر لديهم أو أنها تتظاهر و لكن بشكلٍ مخفف ينحصر في الطرق الهوائية العلوية ، و هؤلاء هم الذين يمكن معالجتهم في المنزل معالجةً عرضية و بحسب الأعراض .
المرحلة الثالثة :
حيث تتظاهر بأعراض نقص أكسجة حادة تتطور إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ARDS
( Acute Respiratory Distress Syndrome) و تدل الاحصائيات على أن 20% من الذين شخصت لهم الاصابة بالكورونا قد ينتهوا إلى هذه المتلازمة و تظهر لديهم ارتشاحات رئوية حيث يمكن أن تصل نسبة الوفيات في هذه الحالة إلى 2% من مجمل كافة الإصابات اللاعرضية و العرضية عبر المراحل الثلاث المذكورة و تختلف نسبة الحدوث و الاختلاطات و الوفيات بحسب العمر و الأمراض المرافقة .
في جميع الأحوال إن وصول المريض إلى المرحلة الثالثة تعني أن الإصابة وصلت إلى الحويصلات الرئوية Alveoli حيث يوجد نوعين من الخلايا البطانية ضمن الحويصلات الرئوية و يسمى النموذج الأول alveolar type 1 (AT1) cell الذي يقوم بتغطية السطوح الحويصلية بهذه الخلايا في حين تقوم الخلايا الحويصلية 2 alveolar type 2 (AT2) cell بعدة وظائف فيزيولوجية إمراضية أهمها إنتاج الجزيئات التي تقوم بالمحافظة على التوتر السطحي في الحويصل الرئوي Pulmonary Surfactant .
وفي حالة الاصابة بالمرحلة الثالثة بالكورونا فإن الحويصلات الرئوية المصابة تتوضع بشكلٍ رئيسي في الطبقة المحيطية من النسيج الرئوي تحت الوريقة الجنبية الحشوية الرئوية و تستعمر هذه الفيروسات نموذج الخلايا الثاني 2 Alveolar type 2 (AT2) cell و هكذا تتموت هذه الخلايا (Apoptosis ) و تفقد وظيفتها في انتاج الجزيئات التي تحفظ التوتر السطحي ضمن الحويصل الرئوي ، و تكون النتيجة النهائية تكرر إصابة الخلايا (AT2) المجاورة و القضاء عليها و هكذا يتراجع عدد الخلايا الوظيفية المبطنة للحويصل الرئوي (AT2) و تفقد طاقتها في التكاثر من جديد كما أنها تتوقف عن إنتاج الخلايا الحويصلية (AT1) و التي تعتبر الحلايا الأم المولدة لها . و هكذا يكون تسلسل الأحداث في النسيج الرئوي و الذي ينتج عن الاصابة المتطورة للكورونا COVID-19 حيث تتخرب الحويصلات الرئوية و ينتشر فيها الأغشية الهيالينية الغنية بالفيبرين و البالعات عديدات النوى و تنتهي المحاولات الفاشلة للشفاء بحصول التندب و التليف و الذي تتميز الكورونا بإحداثه مقارنةً بالحالات الأخرى التي يمكن أن تنتهي إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ARDS ، و الحقيقة أن فرص الشفاء تتلاشى لدى الوصول إلى هذه المرحلة المتقدمة و التي تتطلب توفر مناعة ذاتية قوية و مناعة مكتسبة و استعادة التكاثر الخلوي للخلايا المبطنة للحويصلات الرئوية (AT2) .
References
1. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020.
2. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol 2020.
3. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Muller MA, Drosten C, Pohlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020.
4. Sims AC, Baric RS, Yount B, Burkett SE, Collins PL, Pickles RJ. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection of human ciliated airway epithelia: role of ciliated cells in viral spread in the conducting airways of the lungs. J Virol 2005: 79(24): 15511-15524.
5. Reyfman PA, Walter JM, Joshi N, Anekalla KR, McQuattie-Pimentel AC, Chiu S, Fernandez R, Akbarpour M, Chen CI, Ren Z, Verma R, Abdala-Valencia H, Nam K, Chi M, Han S, Gonzalez-Gonzalez FJ, Soberanes S, Watanabe S, Williams KJN, Flozak AS, Nicholson TT, Morgan VK, Winter DR, Hinchcliff M, Hrusch CL, Guzy RD, Bonham CA, Sperling AI, Bag R, Hamanaka RB, Mutlu GM, Yeldandi AV, Marshall SA, Shilatifard A, Amaral LAN, Perlman H, Sznajder JI, Argento AC, Gillespie CT, Dematte J, Jain M, Singer BD, Ridge KM, Lam AP, Bharat A, Bhorade SM, Gottardi CJ, Budinger GRS, Misharin AV. Single-Cell Transcriptomic Analysis of Human Lung Provides Insights into the Pathobiology of Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2019: 199(12): 1517-1536.
6. Tang NL, Chan PK, Wong CK, To KF, Wu AK, Sung YM, Hui DS, Sung JJ, Lam CW. Early enhanced expression of interferon-inducible protein-10 (CXCL-10) and other chemokines predicts adverse outcome in severe acute respiratory syndrome. Clin Chem 2005: 51(12): 2333-2340.
7. Hancock AS, Stairiker CJ, Boesteanu AC, Monzon-Casanova E, Lukasiak S, Mueller YM, Stubbs AP, Garcia-Sastre A, Turner M, Katsikis PD. Transcriptome Analysis of Infected and Bystander Type 2 Alveolar Epithelial Cells during Influenza A Virus Infection Reveals In Vivo Wnt Pathway Downregulation. J Virol 2018: 92(21).
8. Qian Z, Travanty EA, Oko L, Edeen K, Berglund A, Wang J, Ito Y, Holmes KV, Mason RJ. Innate immune response of human alveolar type II cells infected with severe acute respiratory syndrome-coronavirus. Am J Respir Cell Mol Biol 2013: 48(6): 742-748.
9. Wang J, Nikrad MP, Phang T, Gao B, Alford T, Ito Y, Edeen K, Travanty EA, Kosmider B, Hartshorn K, Mason RJ. Innate immune response to influenza A virus in differentiated human alveolar type II cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2011: 45(3): 582-591.
10. Rockx B, Baas T, Zornetzer GA, Haagmans B, Sheahan T, Frieman M, Dyer MD, Teal TH, Proll S, van den Brand J, Baric R, Katze MG. Early upregulation of acute respiratory distress syndrome-associated cytokines promotes lethal disease in an aged-mouse model of severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J Virol 2009: 83(14): 7062-7074.
11. Mossel EC, Wang J, Jeffers S, Edeen KE, Wang S, Cosgrove GP, Funk CJ, Manzer R, Miura TA, Pearson LD, Holmes KV, Mason RJ. SARS-CoV replicates in primary human alveolar type II cell cultures but not in type I-like cells. Virology 2008: 372(1): 127-135.
12. Weinheimer VK, Becher A, Tonnies M, Holland G, Knepper J, Bauer TT, Schneider P, Neudecker J, Ruckert JC, Szymanski K, Temmesfeld-Wollbrueck B, Gruber AD, Bannert N, Suttorp N, Hippenstiel S, Wolff T, Hocke AC. Influenza A viruses target type II pneumocytes in the human lung. J Infect Dis 2012: 206(11): 1685-1694.
13. Wu J, Wu X, Zeng W, Guo D, Fang Z, Chen L, Huang H, Li C. Chest CT Findings in Patients with Corona Virus Disease 2019 and its Relationship with Clinical Features. Invest Radiol 2020.
14. Zhang S, Li H, Huang S, You W, Sun H. High-resolution CT features of 17 cases of Corona Virus Disease 2019 in Sichuan province, China. Eur Respir J 2020.
15. Kumar PA, Hu Y, Yamamoto Y, Hoe NB, Wei TS, Mu D, Sun Y, Joo LS, Dagher R, Zielonka EM, Wang de Y, Lim B, Chow VT, Crum CP, Xian W, McKeon F. Distal airway stem cells yield alveoli in vitro and during lung regeneration following H1N1 influenza infection. Cell 2011: 147(3): 525-538.
16. Yee M, Domm W, Gelein R, Bentley KL, Kottmann RM, Sime PJ, Lawrence BP, O'Reilly MA. Alternative Progenitor Lineages Regenerate the Adult Lung Depleted of Alveolar Epithelial Type 2 Cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2017: 56(4): 453-464.
17. Gu J, Korteweg C. Pathology and pathogenesis of severe acute respiratory syndrome. Am J Pathol 2007: 170(4): 1136-1147.
18. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J, Wang FS. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020.
19. Nikolaidis NM, Noel JG, Pitstick LB, Gardner JC, Uehara Y, Wu H, Saito A, Lewnard KE, Liu H, White MR, Hartshorn KL, McCormack FX. Mitogenic stimulation accelerates influenza-induced mortality by increasing susceptibility of alveolar type II cells to infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2017: 114(32): E6613-E6622.
20. Ho JC, Chan KN, Hu WH, Lam WK, Zheng L, Tipoe GL, Sun J, Leung R, Tsang KW. The effect of aging on nasal mucociliary clearance, beat frequency, and ultrastructure of respiratory cilia. Am J Respir Crit Care Med 2001: 163(4): 983-988.
21. Jeffers SA, Tusell SM, Gillim-Ross L, Hemmila EM, Achenbach JE, Babcock GJ, Thomas WD, Jr., Thackray LB, Young MD, Mason RJ, Ambrosino DM, Wentworth DE, Demartini JC, Holmes KV. CD209L (L-SIGN) is a receptor for severe acute respiratory syndrome coronavirus. Proc Natl Acad Sci U S A 2004: 101(44): 15748-15753
